LEPTOSPIROSIS

Dpto.de Bacteriología y Virología

Alicia del Monte

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I-EPIDEMIOLOGÍA

Considerada como una de las enfermedades emergentes de la actualidad, la leptospirosis es una zoonosis de distribución mundial que afecta a muchas especies de mamíferos salvajes y domésticos. En los roedores se produce una infección crónica asintomática que determina la eliminación de leptospiras en la orina, constituyendo de esta forma el reservorio de la enfermedad. Afecta también al ganado bovino, ovino, equino, suino y a perros, que también pueden eliminarlas en orina durante meses.
En Uruguay es especialmente importante el diagnóstico precoz en vacunos, ya que provoca abortos espontáneos, muerte perinatal y agalactia con los consabidos perjuicios económicos para los productores.
Cuando el hombre toma contacto con terrenos o aguas contaminadas con orina infectada, ya sea a través de mucosas, conjuntiva o piel erosionada, las leptospiras pasan al torrente sanguíneo produciéndose así la enfermedad. Ésta constituye la vía de transmisión más frecuente en los seres humanos, siendo posible también el contacto directo con fluidos o tejidos animales, y muy rara la infección a través de la ingesta de alimentos contaminados.
La transmisión interhumana es excepcional por lo que se dice que el hombre es el huésped final de la enfermedad.
La leptospirosis se da en determinadas áreas geográficas, siendo de mayor incidencia en países cálidos o templados durante las estaciones lluviosas. Suele adquirirse a través exposición laboral (peones rurales, tamberos, veterinarios, trabajadores de barométricas, silos o arrozales) pero puede producirse por exposición ocasional en lagos o ríos, ya sea durante baños recreativos o deportes acuáticos.
Recientemente en nuestro país se han visto casos positivos en pobladores cercanos a corrientes de agua que, dadas las circunstancias climatológicas adversas, han sufrido la inundación de sus viviendas con aguas servidas.
En todo el mundo la incidencia de la enfermedad es mayor en hombres que en mujeres coincidentemente con los datos de nuestra propia casuística. En un total de 382 sueros procesados entre enero 2001 y mayo 2002, se hallaron 104 casos positivos confirmados, de los cuales solo 5 pertenecían a mujeres.
Asimismo esta enfermedad afecta principalmente a un grupo etáreo joven, comprendido entre los 20 y los 40 años. Ocurre 75% de las veces en habitantes del Interior, habitualmente trabajadores rurales. Cuando ocurre en Montevideo, se da en trabajadores de la construcción, sanitarios, feriantes, hurgadores u otros operarios con posible exposición laboral.

II- MICROBIOLOGÍA

2.1- TAXONOMÍA

Las espiroquetas pertenecen al orden Spirochaetales que incluye dos familias: Spirochaetaceae y Leptospiraceae.
De los géneros que componen la familia Spirochaetaceae solo dos causan enfermedad en humanos y son Treponema y Borrelia.
La familia Leptospiraceae por el contrario, posee un único género, Leptospira, el cual incluye tradicionalmente dos especies: Leptospira interrogans y Leptospira biflexa.
L. interrogans, con más de 218 serovares , incluye microorganismos patógenos tanto para animales domésticos y salvajes como para el hombre.
L .biflexa, con al menos 60 serovares reconocidos, comprende microorganismos saprófitos de vida libre que habitan ambientes húmedos y no producen enfermedades.

2.2- CARACTERIZACIÓN DE ESPECIES

Las características diferenciales de las dos especies del género Leptospira además de su capacidad para infectar ciertos mamíferos incluyen inhibición del crecimiento con ciertas sustancias o diferencias en la temperatura de crecimiento y pruebas moleculares generales como la hibridización DNA-DNA en las que se ha encontrado distinción genética entre ambas especies.
Sin embargo, la taxonomía de las leptospiras continúa siendo provisional, en tanto los continuos avances en la microbiología básica de estos microorganismos permiten la caracterización más exacta y la definición de nuevas especies. Sobre la base de sus características genéticas, se reconocen actualmente no menos de 17 especies de Leptospira.
La unidad fenotípica de clasificación más útil sigue siendo la serovariedad o serovar, que se define sobre la base de la especificidad de los antígenos O superficiales (LPS de membrana externa). Los serogrupos incluyen conjuntos de serovares emparentados por reactividad antigénica cruzada.

2.3- MORFOLOGÍA

Las leptospiras comparten las características generales de los miembros del orden Spirochaetales. Son microorganismos móviles, delgados, flexibles y enrollados en forma helicoidal. Son Gram negativos.
Su nombre deriva de la palabra lepto que significa "espiral delgada o fina".
Miden de 6 a 20 um de longitud y 0,1 um de diámetro.
En los medios líquidos uno o ambos extremos tienen forma de gancho.
Ultraestructura: Las leptospiras poseen un cilindro protoplasmático helicoidal y dos filamentos axiales independientes: flagelos periplásmicos que se insertan de forma subterminal en extremos opuestos del cilindro protoplasmático.
La pared es similar a la de otros Gram negativos, con una fina capa de peptidoglican y una membrana externa con lipopolisacáricos de poca actividad endotóxica relativa.

2.4 FISIOLOGÍA

Las leptospiras son microorganismos aerobios obligados, oxidasa positivos y catalasa positivos.
Para su cultivo necesitan medios con pH 7,2 a 7,4 enriquecidos con suero de conejo o albúmina bovina, como el Stuart, EMJH o Korthoff.
Los ácidos grasos insaturados de cadena larga constituyen su principal fuente de carbono y energía, pudiendo también utilizar sales de amonio como fuente de nitrógeno.
Durante la fisión binaria la formación del tabique ocurre en la región media del microorganismo, lo que hace que esta división se haga en sentido transversal.
La supervivencia de las leptospiras fuera del huésped es favorecida por temperaturas de 22ºC o más, humedad adecuada y un medio ambiente neutro o levemente alcalino. Son muy lábiles a altas temperaturas, a la desecación, los medios ácidos y los detergentes.

III- PATOGENIA

La severidad del cuadro clínico depende del número de microorganismos infectantes, las condiciones inmunológicas previas del huésped y la virulencia de la cepa causante de la infección.
Los mecanismos por los cuales las leptospiras causan enfermedad aún no se comprenden en su totalidad. Se estudia el papel de ciertas toxinas, como la hemolisina del serovar pomona que causaría enfermead hemorrágica en el ganado vacuno. Se ha visto que el LPS estimularía la adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales y plaquetas, causando así agregación y consecuentemente trombocitopenia. Por otra parte se postula que la hialuronidasa y la particular motilidad de las espiroquetas serían mecanismos utilizados para atravesar la barrera hematoencefálica y así invadir sitios normalmente estériles.
La vasculitis, el daño endotelial y el infiltrado de neutrófilos y monocitos caracterizan la afectación de varios parénquimas.
A nivel renal el hallazgo histológico más frecuente es la nefritis intersticial caracterizada por un infiltrado inflamatorio. Se produce el engrosamiento de la membrana basal de los túbulos proximales y además se observan pequeños cambios en los glomérulos, lo que sugeriría el sustrato anatómico de la proteinuria. El shock hipovolémico resultado de la lesión endotelial podría contribuir a la falla renal. En estudios experimentales en ratones se han identificado leptospiras en áreas adyacentes a las células del epitelio tubular hacia el 10° día de la infección.
La ictericia se debe a disfunción hepatocelular primaria sin grandes alteraciones anatomopatológicas, encontrándose en algunas oportunidades signos de colestasis intrahepática.
A nivel del músculo esquelético pueden presentarse focos aislados de necrosis e infiltrado de las fibras musculares con formación de vacuolas citoplasmáticas, hecho que explicaría las intensas mialgias.
Pequeñas hemorragias petequiales, vasculitis, daño capilar y hemólisis (esta última causada sólo por algunos serovares) estarían involucrados en el desarrollo de la miocarditis y la arteritis coronaria que pueden presentarse. Del mismo modo se verían afectados los espacios alveolares provocando la congestión pulmonar y la posterior insuficiencia respiratoria en algunos casos.
Las leptospiras pueden permanecer por meses en el humor acuoso causando ocasionalmente uveítis crónica.

IV - CLÍNICA

Se sabe que un mismo serovar puede ser el causante de diversos síndromes clínicos conocidos como fiebre del cieno, enfermedad de los porquerizos, síndrome de Fort Bragg o fiebre pretibial, enfermedad de Weil, fiebre canícola y fiebre otoñal. Por esta razón se aplica el término Leptospirosis a todas las manifestaciones clínicas producidas por este microorganismo independientemente de su serotipo.
La leptospirosis tiene un curso bifásico. Al inicio, luego de un período de incubación de 7 a 10 días, comienza la fase leptospirémica que puede durar hasta una semana, en la que se producen síntomas similares a la gripe. Durante este período las leptospiras pueden ser aisladas de la sangre, de tejidos y a veces del LCR.
Luego comienza la segunda fase o fase inmune que puede prolongarse por más de 30 días, en la que las leptospiras desaparecen de la sangre y el LCR pero aún pueden ser aisladas en los riñones y la orina. La respuesta inmune en las leptospirosis podría contribuir al daño renal, ocular (uveítis), hepático y del SNC.
Se estima que el 15% de los infectados padece una leptospirosis subclínica sólo evidenciable por seroconversión
Entre las personas que desarrollan manifestaciones clínicas, el 90 % tiene una forma leve o anictérica y el 5-10% una forma grave, conocida como enfermedad de Weil, descripta en 1886.
La leptospirosis sintomática pero anictérica se caracteriza por comienzo brusco con fiebre, gran astenia, mialgias, cefaleas y síntomas gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal).
El signo físico más característico es la hiperemia conjuntival aunque puede no estar presente. Pueden asociarse síntomas pulmonares como tos, hemoptisis, dolor torácico y evidencias radiológicas de infitrado difuso bilateral. En algunos casos puede evolucionar a falla respiratoria aguda y sindrome de distress respiratorio del adulto, pero estas complicaciones son más frecuentes en la forma ictérica.
También se describen hepatomegalia y a veces hepatoesplenomegalia, faringitis, adenopatías generalizadas y exantema cutáneo.
Un síndrome clínico muy importante durante la fase inmune es la irritación meníngea asociada a pleocitosis, proteínas normales o elevadas y glucosa normal en el LCR, cuadro conocido como "meningitis aséptica", que afecta a 5-25% de los pacientes, incluso dentro del grupo que no presenta ictericia.
De la paraclínica se destaca en el hemograma leucocitosis levemente aumentada con neutrofilia, VES elevada y alteraciones electrocardiográficas.
La evolución suele ser a la recuperación completa en la mayoría de los casos.

La leptospirosis ictérica o síndrome de Weil se caracteriza por falla hepatocítica y renal, alteración de conciencia y elevada mortalidad (5-10%).
La vasculitis sería la resposable de la afectación de estos parénquimas, y también puede estar asociada a hemorragias y colapso cardiovascular.
La ictericia se debe al aumento de la bilirrubina a predominio de la directa, asociando coluria y prurito. La fosfatasa alcalina, TGO y TGP presentan elevación moderada. Un marcado aumento de la CPK asociado a discreto aumento de las transaminasas puede ser útil para diferenciar la leptospirosis de otras formas de hepatitis aguda.
En la fase leptospirémica el examen de orina revela proteinuria, hematuria y cilindros. La creatininemia y azoemia se encuentran elevadas por lo que puede requerirse de diálisis aguda.
La caída del flujo sanguíneo renal puede llevar a la necrosis tubular aguda, hecho afortunadamente infrecuente ya que en la mayoría de los casos la función renal se restituye a la normalidad.
Hasta 50% de los pacientes presentan trombocitopenia , pero ésta no deriva de coagulación intravascular diseminada.
La miocarditis puede traducirse en alteraciones del ECG, trastornos del ritmo, insuficiencia cardíaca congestiva e incluso shock cardiogénico y muerte.
Las manifestaciones toráxicas y pulmonares son relativamente frecuentes.

En nuestra experiencia, de 104 pacientes con diagnóstico confirmado, todos presentaban los síntomas generales de la enfermedad (fiebre, astenia, mialgias, cefaleas), la mitad presentaban manifestaciones hepáticas y renales, e igual proporción mostraba el signo característico de hiperemia conjuntival. Además, 40% manifestaba tos, expectoración o dolor toráxico, y 10% tenía síntomas de afectación meníngea o sindrome de distress respiratorio.

V- DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO

5.1- PROYECTO CSIC : "Leptospira y leptospirosis en el Uruguay"

La Cátedra de Bacteriología y Virología se encuentra abocada desde hace dos años a un proyecto que incluye el desarrollo y puesta a punto de técnicas diagnósticas para leptospirosis humana (Microaglutinación, Inmunofluorescencia y hemocultivo ) y la difusión de los datos epidémiológicos obtenidos durante ese lapso. Dicho proyecto financiado por la CSIC contribuye a profundizar el conocimiento de una de las zoonosis bacterianas de más amplia distibución geográfica. Para ello hemos establecido ciertos parámetros clínicos, paraclínicos y epidemiológicos que identifican los casos sospechosos:

• Antecedentes epidemiológicos:

Trabajador de tambo, rural o arrozales. Tareas en bañados o humedales, cámaras sépticas, alcantarillado, escombros o basura; mercado agrícola, etc.
Presencia de roedores en la zona de vivienda o trabajo.
Baños recreativos en agua dulce estancada.

• Clínica:

FIEBRE de comienzo agudo o FIEBRE prolongada sin diagnóstico etiológico, más uno de los siguientes datos:
Mialgias, astenia, cefaleas, náuseas.
Hepatopatía, dolor abdominal, vómitos; ictericia con congestión conjuntival; petequias.
Dolor torácico, tos, expectoración, distress respiratorio
Oliguria, hematuria u otras alteraciones en orina.
Meningitis a líquido claro.

• Paraclínica:

Leucocitosis elevada con neutrofilia. VES elevada (más de 35mm).
Bilirrubinemia elevada en especial directa.
Funcional y enzimograma hepáticos alterados.
Azoemia y creatininemia alteradas.
Proteinuria.
Compromiso renal tubular e insuficiencia renal aguda.

Toma y envío de muestras:

A- Para estudios serológicos:

Suero separado a partir de muestra de sangre extraída de en tubo seco sin anticoagulante. Para Microaglutinación e Inmunofluorescencia.

Segunda muestra igual a los 15 días, para verificar seroconversión.
Los sueros deben enviarse rápidamente, refrigerados, al Instituto de Higiene, Departamento de Bacteriología y Virología, tercer piso, en el horario de 8 a 13 hs.
Acompañar las muestras con datos identificatorios. Llenar y enviar ficha-protocolo de datos clínicos, paraclínicos y epidemiológicos.

B- Para hemocultivo:

Realizar la toma precozmente, en período febril, primeros 5 días de evolución yantes de iniciar tratamiento antibiótico.

Sembrar al lado del enfermo, como otros hemocultivos. El citrato de sodio anticoagulante puede ser inhibitorio. En este caso se siembran 4 tubos con medio de cultivo semisólido Fletcher, que provee nuestro laboratorio.

Se inocula una gota de sangre en el primero, dos en el segundo, tres gotas en cada uno de los tubos restantes. Enviar rápidamente al laboratorio, sin refrigerar, mientras tanto, conservar a 25-30ºC.

5.2- MÉTODOS DE LABORATORIO

* DETECCIÓN DIRECTA DE LEPTOSPIRAS

Se pueden utilizar métodos de impregnación argéntica o Giemsa, o la observación directa de leptospiras de orina centrifugada en microscopio de campo oscuro. Sin embargo, no se aconseja su empleo como procedimiento rutinario ya que ciertos artefactos de la tinción o filamentos de fibrina podrían dar lugar a errores diagnósticos.
Los colorantes de anilina no deben ser utilizados ya que las espiroquetas no se tiñen bien con ellos.

* AISLAMIENTO

Durante la fase aguda de la enfermedad las leptospiras pueden ser aisladas de sangre o líquido cefalorraquídeo y también pueden aparecer en orina a partir de la segunda semana desde el inicio de la enfermedad. Se deben extremar los cuidados en la toma y transporte de la muestra ya que la mayoría de los contaminantes de la misma producen sobrecrecimiento sobre las leptospiras durante el cultivo. Los cultivos de orina, si se realizan, deben inocularse lo más pronto posible en medios de cultivo, ya que estos microorganismos sobreviven unas pocas horas en la orina con pH ácido.
Se utilizan medios semisólidos como el Fletcher, EMJH y Tween 80-albúmina, debiendo ser inoculadas de 1 a 3 gotas en 5 ml de medio e incubadas a 28-30°C en la oscuridad durante 5 a 6 semanas.
En los medios de crecimiento semisólidos el crecimiento de leptospiras se aprecia por la formación de un anillo de turbidez debajo de la superficie, de unos 0,5 a 1 cm de espesor, que aparece en los 6-14 días posteriores a la inoculación.
La adición de 5-fluoruracilo al medio evita la contaminación bacteriana y permite mejores aislamientos.

* INOCULACIÓN EN ANIMALES

Sirve para lograr aislamientos de cepas de materiales contaminados, o para producir anticuerpos.
Se inoculan dos cobayos o hámsters vía intraperitoneal previo estudio serológico negativo de los mismos. A los 5 días se siembra la sangre en medio EMJH o Fletcher y se investiga la presencia de anticuerpos. El procedimiento se repite semanalmente durante 1 mes donde se sacrifica al animal y se cultivan los materiales de necropsia (hígado, bazo, riñón).

* MÉTODOS SEROLÓGICOS

MAT

Creada por Martin y Petit, esta técnica consiste en la microaglutinación con antígenos vivos. Requiere enfrentar diluciones sucesivas del suero del paciente, (comenzando con 1:50), a un pool o grupo de serovares seleccionados de leptospiras, que luego de incubados durante 60 minutos a 37ºC son observados en microscopio de campo oscuro.
La respuesta de anticuerpos aparece entre el 6º y el 12º día de la enfermedad, y los máximos títulos pueden alcanzarse entre la 3ª y 4ª semanas, siendo muy variables entre cada paciente. El título de corte es el de la dilución más alta que pueda aglutinar 50% de las leptospiras con respecto al suero utilizado como control negativo.
En nuestro laboratorio estamos utilizando 16 serovares cultivados en medio líquido durante 7 a 10 días, siendo los más frecuentemente reactivos, en ese orden bratislava, pyrogenes, mini, icterohemorragiae, pomona y en menor grado otras como hardjo, canicola, cynopteri, grippotyphosa, Ballum, wolfi, y otras.

Si bien constituye la técnica "gold standard", solo puede ser realizada en centros de referencia, con infraestructura adecuada y personal entrenado para la lectura e interpretación de los resultados y mantenimiento del cepario.

Interpretación de resultados:

Se define que un caso es positivo cuando existe una seroconversión con un aumento de cuatro veces o más en los títulos de anticuerpos para uno o varios serovares entre la fase aguda y la de convalescencia, por lo que se recomienda testear al menos dos muestras del suero del paciente con un intervalo de unos 15 días entre ambas.

• Un suero reactivo en dilución 1/50 o mayor se considera positivo.

• Un título de al menos 1:200 para un solo serovar luego del establecimiento de los síntomas, o títulos de 1:100 para varios serovares son sugestivos de leptospirosis requiriéndose sucesivas muestras para su confirmación.

• Títulos mayores de 1/200 para uno o más serovares, o la seroconversión ya mencionada constituyen diagnóstico confirmatorio.

• Una reacción negativa en una sola muestra no descarta una posible infección

a) La muestra de suero puede haber sido tomada prematuramente, antes de cumplirse al menos una semana de evolución desde el inicio de la enfermedad.
b) Más raramente, el paciente puede estar infectado por un serovar ausente en la batería de antígenos utilizados y la respuesta inmune no ser suficientemente intensa todavía como para producir reacciones cruzadas detectables con otros serovares.

• Las reacciones cruzadas son sin embargo muy frecuentes, y los tests serológicos no son apropiados para identificar en forma precisa el serovar involucrado en una infección. No creemos por ej que la frecuente reactividad de los serovares pyrogenes y bratislava en los sueros de nuestros pacientes infectados se deba siempre a infecciones por los mismos, sino a gran reactividad cruzada y consecuente gran utilidad diagnóstica de estas cepas.

• Los niveles de anticuerpos descienden en 4 a 10 meses, pero títulos bajos a uno o varios serovares pueden permanecer por varios años luego de la infección aguda.

* INMUNOFLUORESCENCIA

Es otra de las técnicas diagnósticas que se investigan en nuestro laboratorio como método de screening que revela especialmente la aparición de IgM y puede ser positivo más precozmente que la MAT. Consiste en la fijación de los serovares más frecuentes en láminas de Inmunofluorescencia. Una vez fijado el antígeno con acetona, se coloca una dilución 1:100 del suero del paciente en cada uno de los hoyos y se incuban durante 30 minutos a 37 ºC. Luego de varios lavados con PBS, se colocan 50 microlitros de una dilución de anticuerpos de conejo anti-inmunoglobulina humana conjugados con isotiocianato de fluoresceína en cada hoyo y se incuban en cámara húmeda por 30 minutos para ser nuevamente lavadas y secadas. Posteriormente se montan los preparados con glicerol y se observan al microscopio de fluorescencia. En los sueros positivos se aprecian las espiroquetas color verde manzana.

* OTROS MÉTODOS SEROLÓGICOS

La aglutinación con antígenos tratados con formalina o liofilizados difiere de la realizada con antígenos vivos y es más sencilla, representando una alternativa válida.
Debido a la complejidad de la MAT, recientemente se han elaborado otros métodos de screening rápidos para detección de anticuerpos de fase aguda, como el IgM dot-ELISA dipstick. Son fáciles de realizar, con bajos costos reales (aunque no comerciales), y con alta sensibilidad y especificidad.
Entre otros métodos descriptos en la bibliografía se encuentran la aglutinación macroscópica, la hemoaglutinación indirecta (IHA) y la fijación de complemento (CF)

* MÉTODOS MOLECULARES

Entre los métodos rápidos que se han desarrollado en años recientes se utiliza la detección de ADN de leptospira mediante PCR. El análisis por esta técnica debe ser realizado entre los 10 y 14 días desde el inicio de los síntomas, ya que el ADN bacteriano debe detectarse antes de que se produzca la respuesta inmune.
Se ha logrado detectar ADN en suero, orina, humor acuoso y LCR; sin embargo se debe ser cuidadoso al trabajar con sueros ya que el contenido de los eritrocitos lisados contiene inhibidores.

VI-TRATAMIENTO

Mientras algunos médicos no recomiendan la terapia antibiótica, los estudios realizados indican que el tratamiento con penicilina o tetraciclina podría acortar la duración de la fiebre y reducir la incidencia de complicaciones renales, hepáticas, hemorrágicas y neurológicas.
En algunos casos, el manejo de un paciente con leptospirosis ictérica requiere su ingreso en unidad de cuidados intensivos, hemodiálisis de urgencia y monitoreo electrocardiográfico.
Se ha utilizado la doxiciclina (200 mg. vía oral en única dosis semanal) como tratamiento profiláctico en poblaciones de riesgo.
Transcribimos a continuación las recomendaciones incluidas en el texto de Mandel y col.: Enfermedades Infecciosas:

VII-MEDIDAS DE PREVENCIÓN

Las clasificaremos en 4 categorías:

1. La promoción de un nivel adecuado de alerta, sospecha precoz, diagnóstico y tratamiento oportuno. Es lo que estamos intentando

2) Control de animales y del ambiente:

Dado que esta enfermedad constituye una zoonosis, la conducta a seguir será la de eliminar su principal reservorio constituído por los roedores.

En las otras especies animales infectadas como el ganado bovino, ovino, suinos y animales domésticos se puede recurrir a la vacunación contra los serovares más frecuentes. Sin embargo, la vacunación del ganado con vacuna inactivada no evita la infección ni la potencial transmisión al hombre: su principal efecto es prevenir los daños en la producción animal.

Inundaciones, basurales y toda condición ambiental de riesgo deben ser objeto de atención y corrección.

3. Educación de la población y los trabajadores, y protección laboral.

Para el personal expuesto por razones laborales como tamberos, peones rurales, veterinarios, trabajadores de barométricas u otras ocupaciones que involucren el contacto con aguas servidas o estancadas y/o fluídos animales se recomienda:

a) Utilización de botas de goma y guantes.
b) Higiene con hipoclorito de galpones, caballerizas e instalaciones tamberas.

3. Prácticas de trabajo que eviten el contacto con las excretas de animales

3. Quimioprofilaxis y vacunas

Ya hemos mencionado el recurso de la quimioprofilaxis para grupos con exposición
Intensa y delimitada, por ej. en una zona inundada donde se declaran casos.

La vacunación del personal en riesgo contra los serovares que afectan la región es una medida que puede eventualmente considerarse. Requiere definir los serotipos que producen enfermedad en el lugar (más allá de los datos serológicos) y disponer de preparados inmunizantes apropiados. Se utiliza en Cuba una vacuna inactivada preparada con los serovares prevalentes.

VIII- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1- Murray P., Kobayashi G., "Leptospira" en: Microbiología Clínica, Hartcourt Brace págs.348-352, 1997.

2- Cardozo A. "Leptospirosis" en Enfermedades Infecciosas, Ediciones AEM, págs. 185-190, 1996.

3- Mandell, Douglas, Bennett; Principles and Practice of Infectious Diseases, 4th Churchill Livingstone, págs. 2137- 2140, 1995.

4- Zinsser- Microbiología, Ed. Panamericana, 20° edición, págs.909-915, 1997.

5- Pereira Susana, "Leptospirosis" en www.clinfec.org.uy. Cátedra de Enfermedades Infecciosas, Universidad de la República.

6- Weyant R S, Bragg S L, Kaufmann A F. Leptospira and Leptonema. En Murray P et al. Manual of Clinical Microbiology, pp 739-745. 7th. Edition, ASM, 1999.

7- Aguirre Errasti, "Leptospirosis" en: Farreras Rozman, Medicina Interna 13ª ed., Mosby-Doyma SA, vol II págs 2385-2388, 1998.

8- Levett P N. Leptospirosis. Clinical Microbiology Reviews 14: 296-326, 2001.

9- Farr W R. Leptospirosis. Clinical Infectious Diseases 21: 1-8, 1995.Torten M, Shenberg E, van der Hoeden J. The use of immunofluorescence in the diagnosis of human leptospirosis. J. Infect. Dis. 166:537-543, 1966.

10 - Smits H L, Ananyina Y V, Chereshsky A, Dancel L et al. International multicenter evaluation of the clinical utility of a dipstick assay for detection of Leptospira-specific immunoglobulin M antibodies in human serum specimens. J. Clin. Microbiol. 37: 2904-2909, 1999.

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